Titulaire de deux doctorats, en pharmacie et en sciences, Il a suivi une formation double en pharmacie (doctorat de l’université Paris 5 et internat en biologie médicale de 2004 à 2009) et en sciences (doctorat en hématologie à Paris Diderot en 2012). Il a poursuivi sa recherche sur le cancer lors d’un séjour post-doctoral au Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School (Etats-Unis). En 2018, il créé son équipe de recherche à l’Institut Curie, équipe dédiée à l’étude des mécanismes de réparation de l’ADN indispensables à la survie des cellules cancéreuses. L’ambition de Raphaël Ceccaldi et de son équipe est de disséquer ces voies moléculaires pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et contribuer au développement de traitements innovants contre le cancer.
L’objectif de ses recherches est de découvrir de nouvelles voies biologiques indispensables à la survie des cancers et, par conséquent, d'offrir de nouvelles possibilités de développer des traitements anticancéreux.Les études génomiques estiment que la moitié des carcinomes du sein et de l’ovaire ont des altérations de la voie de réparation de l’ADN par recombinaison homologue (RH), principalement dues à des mutations des gènes BRCA. Ces tumeurs présentent une forte instabilité génomique et dépendent de mécanismes alternatifs de réparation de l’ADN.
Ses travaux ont permis une meilleure compréhension des mécanismes de survie et de maintien de l'intégrité du génome mis en place dans les tumeurs BRCA pour compenser la perte de réparation de l’ADN par la RH. Ses travaux ont identifié plusieurs cibles thérapeutiques, conduit au développement du premier inhibiteur de Polθ, pour lequel un essai clinique a débuté, permis d’initier un programme de recherche d’inhibiteurs d’UNG pour le traitement des tumeurs BRCA chimiorésistantes.
Raphaël Ceccaldi, 45 ans, docteur en pharmacie et directeur de recherche à l’Inserm, dirige l’équipe « Mécanismes de réparation de l’ADN et oncogenèse » à l’Institut Curie, à Paris. En décembre 2025, il a été récompensé par le programme Impulscience®. Cette dotation de 2,3 millions d'euros sur 5 ans va lui permettre de faire avancer son projet de recherche pionnier : décrypter les « voies de secours » de réparation de l'ADN pour transformer la vulnérabilité des cellules cancéreuses en une arme thérapeutique.
LA RÉPARATION DE L’ADN, UNE MAINTENANCE COMPLEXE ET INDISPENSABLE…
Chaque jour, l'ADN de nos cellules subit des milliers d'agressions entraînant des lésions ou des cassures de ses brins. Pour maintenir l'intégrité génétique, la cellule déploie un arsenal de réparation complexe, dont la voie impliquant les gènes BRCA est la plus connue. Lorsque ces mécanismes de maintenance dysfonctionnent, l’instabilité génomique favorise l’apparition de cancers liés au défaut de réparation de l’ADN, notamment les cancers du sein et de l'ovaire.… DONT LES VOIES CACHÉES RÉVÈLENT DES MÉCANISMES VITAUX À LA SURVIE DES TUMEURS
Alors que l'on pensait la réparation de l'ADN impossible durant la mitose (la division cellulaire), les travaux de Raphaël Ceccaldi et de son équipe ont révélé l'existence de mécanismes de compensation chez les cellules cancéreuses. C'est durant cette phase critique, quand les chromosomes sont hyper-compactés, que ces cellules activent une protéine spécifique : la polymérase thêta (Polθ). Ces processus, encore peu documentés, permettent d'envisager des thérapies ciblées : en identifiant les mécanismes dont les tumeurs sont devenues dépendantes, il devient possible d'interrompre leur cycle de vie sans altérer les cellules saines.
- Comment la cellule parvient-elle à rendre accessible une cassure d'ADN au sein d'un chromosome hyper-compacté pour permettre sa réparation ?
- Quelles sont les fonctions précises des protéines qui composent la « voie de secours » de réparation de l’ADN, dont les modes d'action et l'origine évolutive restent à élucider ?
- Est-il possible de développer des thérapies ciblées en profitant des défauts de réparation de l’ADN ?
1. Comment en êtes-vous arrivé à vous intéresser aux mécanismes de réparation de l'ADN ?
R.C : C’est un parcours de vie jalonné de rencontres… J’ai commencé par des études de pharmacie suivies d'un internat en biologie médicale à l’hôpital Saint-Louis. Ma rencontre avec Jean Soulier, qui travaillait sur la maladie de Fanconi, — une pathologie rare liée à un défaut de réparation de l’ADN chez l’enfant — a été pour moi un déclic. En réalisant des tests de diagnostic des jeunes patients, j’ai compris que le mécanisme moléculaire à l’œuvre était le même que pour certains cancers du sein ou de l’ovaire : une défaillance des outils chargés de maintenir l'intégrité de notre génome. Afin d’explorer à la source ces mécanismes, j'ai quitté mes fonctions hospitalières pour me consacrer à une thèse de sciences, avant de partir en post-doctorat aux États-Unis, à Harvard.
2. En quoi vos travaux de recherche sur la protéine Polθ (Polymerase thêta) sont-ils pionniers ?
R.C : Dans les années 1980 et 1990, l'essor du séquençage a permis d'identifier des prédispositions génétiques transmises au sein de familles, localisées sur des gènes baptisés BRCA (BReast CAncer). Ces gènes sont les piliers de la réparation de l’ADN. Leurs mutations augmentent les risques de cancers précoces : du sein et de l’ovaire chez les femmes, et de la prostate chez les hommes. Nos recherches ont permis de découvrir que lorsque cette voie principale (BRCA) est hors service, les cellules cancéreuses utilisent une « voie de secours » spécifique, la polymérase thêta (Polθ), pour réparer leurs cassures au cœur même de la division cellulaire.Pendant quarante ans, les chercheurs ont surtout étudié ces mécanismes sur des brins d'ADN isolés. Mais la réalité d'une cellule est bien plus complexe : l'ADN n'y est pas un fil droit, il est compacté et organisé en territoires. Nous sommes les premiers à explorer comment la protéine Polθ prend le relais dans l'environnement de la cellule : en la bloquant, on ne tue que les cellules cancéreuses privées de BRCA, sans toucher aux cellules saines. C'est le principe de la létalité synthétique, dont nous avons rendu compte dans la revue Nature, en septembre 2023.
3. Où en êtes-vous de vos recherches ?
R.C : Jusqu’à présent, les chercheurs pensaient que la réparation de l'ADN s'interrompait durant la mitose (la division cellulaire). La majeure partie du temps, l'ADN est décompacté dans le noyau, comme une ficelle lâche. Mais lors de la mitose, il se condense sous forme de chromosomes pour pouvoir être réparti proprement entre les deux cellules filles. Or, réparer une cassure dans un ADN hyper-compacté est presque impossible. Imaginez une bobine de fil emmêlée : si le fil est cassé à l'intérieur, vous devez le débobiner pour faire un nœud ; vous ne pouvez pas le réparer au cœur de la bobine compacte. Grâce à la microscopie à haute résolution, nous sommes en train d’étudier comment la cellule parvient à réparer un ADN hyper-compacté en pleine division.
4. Quelles technologies utilisez-vous pour mener à bien vos travaux ?
R.C : Mon laboratoire privilégie l'étude des mécanismes biochimiques : nous voulons comprendre comment les rouages de la cellule s'emboîtent physiquement. Ainsi, des biologistes étudient l'activité fonctionnelle des protéines, tandis que des structuralistes analysent leur forme en trois dimensions. Pour visualiser les changements de forme des protéines et leur interaction avec l’ADN en temps réel, nous utilisons des techniques comme l'étirement de molécules d'ADN (ou DNA curtains) : nous fixons des brins d’ADN sur des lamelles de verre pour les étendre et voir, comme sur un rail, comment les protéines de réparation s'y déplacent. Enfin, nous collaborons avec des chimistes pour concevoir nos propres molécules capables de bloquer ces processus. C'est cette combinaison entre observation à l'échelle de la molécule et création chimique qui nous permet d'isoler chaque acteur pour comprendre son rôle exact.
5. Que vous apporte le soutien du programme Impulscience® ?
R.C : Ce soutien a été pour moi un catalyseur, intervenant à un moment charnière de mon parcours. Après avoir été confronté à la complexité des financements européens et à une certaine inertie institutionnelle, j’ai un temps envisagé de quitter la recherche académique. Impulscience a changé la donne : ce mécénat privé « à visage humain » permet de maintenir des laboratoires de haut niveau qui, sans cela, seraient condamnés à la fermeture face à la rareté des fonds publics mais aussi à la difficulté de les obtenir.
La Fondation Bettencourt Schueller nous offre une liberté et une visibilité précieuses, indispensables pour recruter des talents sur le long terme. Là où les cycles de financement classiques sont souvent trop courts pour l'innovation de rupture, elle nous apporte une souplesse et une proximité qui tranchent avec la rigidité administrative de certains organismes d'État. C’est cette agilité qui nous permet d’oser des projets ambitieux et de rester compétitifs.Le fait qu'un laboratoire d'excellence — malgré des brevets déposés et des publications de référence — doive compter sur le mécénat pour survivre souligne la crise profonde du système académique.
Aujourd’hui, la recherche de pointe ne peut plus se passer de passerelles avec le privé, qu'il s'agisse de mécénat, d'accords de licence ou de start-ups. Pharmacien de formation, j’ai choisi la recherche fondamentale, quitte à diviser mon salaire par deux, car je suis convaincu qu'elle reste le moteur de l'innovation. La force du secteur public réside historiquement dans sa capacité à être « agnostique » : cette liberté d'explorer l'inconnu, sans exigence de rentabilité immédiate, a produit les avancées les plus révolutionnaires. Mais la réalité impose désormais aux chercheurs d'être les entrepreneurs de leur propre science s’ils veulent continuer à œuvrer pour le bien commun. C’est dans cet esprit que j’ai créé, en parallèle de mes travaux, une start-up, pour transformer nos découvertes fondamentales en thérapies concrètes.
